Bert Heinzberger had een tekst over articaine (gangbare verdovingsvloeistof bij tandarts)naar de GVA contactpersoon in Kerk-Avezaath gestuurd :
Onvermoede bijwerkingen van articaine
Door Marianne Govers, tandarts
Articaine Hydrochloride (HCl)
Inleiding
Op 13 december 2010 besteedde het programma
Radar van de TROS aandacht aan het lokale verdovingsmiddel
articaïne. Het was voor de eerste keer
dat het grote publiek kennis kon nemen van de
discussie die al een aantal jaren op internationaal
niveau wordt gevoerd onder tandartsen, kaakchirurgen
en niet te vergeten onder biochemici en
ziekenhuisapothekers.
In het programma liet men een mannelijke patiënt
aan het woord die veel klachten had gekregen na een herhaalde behandeling
met articaïne verdovingen bij extractie en het plaatsen van een
implantaat linksboven. De gevolgen daarvan waren aangezichtspijnen,
oorklachten, hardnekkige rhinitis, chronische diarree met voedingsintolerantie
en een chronische moeheid. Deze patiënt was vóór de behandeling
marathonloper en gezond. Ook kreeg hij last van een gestoorde motoriek
in de benen alsmede een gewichtsverlies van ca. 12 kg. Veel van deze
klachten zijn vermeld op de bijsluiter.
Articaïne hydrochloride (HCl) houdende lokaal anesthetica, die in
Nederland op de markt worden gebracht onder de merknamen Ultracain®
van Aventis, Septanest® van Septodont, Ubistesin® van 3M Espe, Citocartin®
van Molteni en Loncarti® van Inibsa, zijn reeds een aantal jaren omstreden
op het punt van veiligheid.
In de praktijk wordt gezien, dat het vooral vrouwen zijn in de leeftijd van
35 – 65 jaar die met klachten terugkeren bij de tandarts. Klachten als paresthesie
op de injectieplaats of in de regio, vooral bij het mandibulaire blok,
of perifeer in hand of voet, waarbij dit symptoom dan gemakkelijk kan
worden aangezien voor een symptoom van het carpale resp. tarsale tunnelsyndroom
en neuropathie.
Deze neuropathie wordt dikwijls gevolgd door algehele malaise en (chronische)
vermoeidheidsklachten. Deze klachten worden door de tandarts
vaak niet begrepen en dientengevolge onvoldoende of niet onderzocht.
Men denkt gauw bij oudere, niet zo fitte vrouwen: dat het zal wel tussen
de oren zal zitten. Dat was ook de basis voor de rechtszaak die werd
besproken tijdens het eerder genoemde programma van 13 december. De
tandarts herkent het verband niet tussen de behandeling waarbij articaïne
is gebruikt en de na de behandeling optredende klachten. Het betrof hier
echter een voorheen gezonde man.
9
Het klachtenpatroon dat in het algemeen bij articaine past omvat:
Aangezichtspijn, paresthesie van de tong, brandende pijn, doof gevoel in
het gezicht, tintelingen tot in handen en voeten, lichtovergevoeligheid,
hartritme storingen, oorpijn, zwellingen, diarree. De klachten kunnen
zeer lang aanwezig blijven tot wel een jaar. Vooral de nervus trigeminus
kan hier het slachtoffer van worden, met als gevolg vele klachten in de
regio van het hoofd. Ook zijn er gevallen waar de klachten niet overgaan.
Een chronische patiënt is dan ontstaan. In arren moede wordt dan verwezen
naar de huisarts, die ook geen feitelijke oorzaak herkent, daarom de
oplossing niet ziet en als gevolg hiervan symptomatisch gaat behandelen.
Gezien is dat een aantal patiënten vanuit deze situatie hun chronische vermoeidheid
verder ontwikkelden tezamen met diarree, huidproblemen en
niet eerder geziene overgevoeligheidsreacties. Naast de ellende voor de
patiënt betekent dit ook een kostenpost voor de gezondheidszorg. Het
Lareb geeft een naar verhouding minimaal aantal meldingen aan. Hiervoor
is een verklaring. Slechts weinigen leggen een mogelijke relatie tussen articaïne
en het uitgebreide klachtenpatroon omdat dit klachtenpatroon zich
vaak enige tijd nà de injectie kan openbaren, in de allergologie ook wel
het effect van een type-IV reactie genoemd. Patiënt noch huisarts zullen
denken aan de voorafgaande tandheelkundige ingreep. Soms openbaren
de klachten zich wel tot een maand na de behandeling. De onbekendheid
in onze professie met de gevolgen van articaïne intolerantie heeft mij doen
besluiten in dit artikel aandacht te besteden aan het product articaïne HCl.
De geschiedenis
Articaïne deed voor het eerst van zich spreken in 1974 toen Muschaweck
en Rippel hun artikel publiceerden genaamd; “A new local anaesthetic
(Carticaine) in the thiophene series”1 en deed zijn intrede in de klinische
praktijk in Duitsland in 19762. Vanaf 1984 werd de naam carticaine gewijzigd
in articaine . Eind 70-er begin 80-er jaren werd de roep om een verdovingsmiddel
met een korte inwerkingstijd, onder druk van loonkosten en
tarieven in de tandartspraktijk, steeds sterker. De introductie van articaïne
middels het merk Ultracain in 1976 leek daar perfect op aan te sluiten. In
de Verenigde Staten werd articaine uiteindelijk, mede door de inspanningen
van Malamed, toegelaten in 20003. Er werd gezegd dat articaine sneller
zou werken en een betere infiltratie door bot zou hebben dan lidocaine
alsmede zou het op basis van een snellere halfwaardetijd minder toxisch
zijn dan lidocaine.
We kunnen stellen dat articaïne vanaf de 2de helft van de 80-er jaren van
de vorige eeuw de Nederlandse markt stormenderhand heeft veroverd en
op dit moment een marktaandeel van ruim 80% in de tandheelkundige
praktijk in handen heeft, net als in Duitsland. Ook in de Verenigde Staten
is het marktaandeel aanzienlijk. Vastgesteld kan worden dat vanuit het
economisch oogpunt van de dagelijkse tandheelkundige praktijk articaïne
zeker lijkt te voldoen aan een behoefte. Maar is het werkelijk zo veilig als
wordt aangenomen?
10
Het product
Articaine is amide-type lokaal anestheticum met een estergroep. In tegenstelling
tot de andere amide-type lokaal anesthetica heeft articaine geen
benzeenring zoals veel andere lokaal anesthetica maar bezit zij een tiopheenring4
met daarin opgenomen een zwavel-atoom. Thiopheen is minder
stabiel dan benzeen. De oude naam voor thiol, mercaptaan, duidt op
de gemakkelijke reactie met kwik. Articaine is voorts het enige amide type
lokaal anestheticum in het bezit van een estergroep waardoor deze in plasma,
onder invloed van plasma-esterasen, snel kan worden gehydrolyseerd
tot articainezuur, dat op zijn beurt weer door de lever wordt geconjugeerd
aan glucuronzuur en als zuur en glucuronide door de nier wordt uitgescheiden
in de urine (90 - 95% van de dosis).
In de praktijk wordt articaïne snel en efficiënt afgebroken door de in het
bloed aanwezige serum-cholinesterase met name door de butyryl cholinesterase
(BuChE). Ook de acetyl cholinesterase (AChE) levert hier wellicht
een aandeel met mogelijke consequenties voor wat betreft de cholinerge
neurotransmissie bij de stapeling van articaine. Bij (pseudo)cholinesterasedeficientie,
aangeboren bij 4% bij het Kaukasisch deel van de bevolking5,
wordt articaine niet of slechts vertraagd afgebroken. Hier is articaine
gecontraïndiceerd (zie bijsluiter). In de praktijksituatie weten echter tandarts
of patiënt slechts zelden of van een al dan niet tijdelijke cholinesterase
deficiëntie sprake is6.
Lage gehaltes aan serum cholinesterase wordt gemeten
in de volgende situaties7:
• bij acute infecties;
• bij overmatig paracetamol gebruik;
• bij onder- of verkeerde voeding;
• na een hartaanval;
• bij leverschade;
• bij metastase;
• na obstructieve geelzucht;
• na blootstelling aan organofosfaten/pesticiden;
• n de zwangerschap;
• bij gebruik van de anticonceptiepil.
Onderscheid articaine t.o.v. overige amide-type lokaal anesthetica
Articaine wijkt in een aantal opzichten af van de gebruikelijke lokaal anesthetica.
1. Articaïne wordt voor ca. 90% gemetaboliseerd in plasma8. Leuschner
en Leblanc zijn op basis van onderzoek tot de conclusie gekomen dat
5-10% van de articaïne gemetaboliseerd wordt middels de lever via
CYP450.
2. Articaine bezit geen benzeenring maar een minder stabiele thiopheenring.
Tiopheen is in dieronderzoek neurotoxisch en hepatotoxisch (leverbeschadigend)
gebleken9.
11
3. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is een toenemend probleem,
waarbij de fase 1 leverfunctie (vooral CYP450) aanzienlijk vertraagd is,
en daarmee ook de ontgiftingscapaciteit. Een symptoom is vermoeidheid;
anno 2011 lopen de percentages van mensen die aan NAFLD lijden
van 20% in Europese landen10 tot 46% in Amerika11. NAFLD wordt
gerelateerd aan overgewicht, te weinig bewegen, teveel fructose,
kunstmatige zoetstoffen (frisdrank), transvetten, linolzuur en de hieruit
voortvloeiende welvaartsziekten. Ook hierbij vindt men lage cholinesterasewaarden.
De beide routes van articaïne metabolisme, zowel die
via plasma (90%) als via de lever (10%), zijn hiermee vertraagd, waardoor
articaine-stapeling mogelijk is. Het resultaat hiervan is een (ongewenst)
verlengde werkingsduur van dit lokaal anestheticum. Wellicht is
dit ook de verklaring voor een toename in allergische en overgevoeligheidsreacties.
4. Articaine wordt gebruikt in 4% oplossing, terwijl bij lidocaine 2%
gebruikelijk is. De werkzaamheid van articaïne blijkt in meta-analyse
reviews12 niet significant beter te zijn dan die van lidocaine, dat al sinds
de 40-er jaren wordt gebruikt. De maximaal toegestane dosis bij een
gezonde volwassene van 75kg is 7 carpules articaïne (68 mg per carpule)
tegenover 13,2 carpules lidocaine (36 mg per carpule), waardoor het
gevaar op overdosering met articaïne groter is.
5. Onderzoek door Hillerup et al13,14 toont aan, dat de neurotoxiciteit van
articaïne veel hoger is dan die van lidocaine (8x zo hoog in 2 jaar na
introductie op de Deense markt). Dit kan niet verklaard worden door
naaldverwondingen14. Eveneens bleek dat de neurotoxiciteit van articaine
dosisafhankelijk is en dat het zowel de diameter van de axonen vermindert
als de myelineschede aantast15.
Discussie
Er verschijnen voortdurend nieuwe producten op de markt van de tandheelkunde.
Alleen al op het gebied van composieten zijn er vele tientallen
merken verschenen en verdwenen. Sinds de 50-er jaren waren er maar
een paar soorten lokaal anesthetica op de markt, waarbij lidocaine een
leidende rol had. Als tandarts zijn wij gewend regelmatig te innoveren en
onze producten te upgraden. Het leek logisch dat articaïne een nieuwer en
beter product zou zijn.
Bij de introductie van articaïne op de Amerikaanse markt gebruikte
Malamed de studie van fabrikant Septodont, op de middenpagina van
JADA (J Am Dental Assoc) schreef hij: “We found articaïne to be welltolerated
in 882 subjects, and that it provided clinically effective pain
relief during most dental procedures”. Hierbij werd echter geen melding
gemaakt van de 21 patiënten met bijwerkingen die in de studie
van Septodont werden vermeld16, 21 op 882 is 2,4 %. Verderop staat “we
observed no significant difference in pain relief between subjects in the
articaïne 4% with epinephrine 1:100.000 and those in the lidocaine 2%
with epinephrine 1:100.000 group.” Er was dus naar wat bleek, geen verschil
in werkzaamheid! Waarom werd articaïne zo gepusht?
12
De tandarts-algemeen practicus wordt bij de keuze van producten, net als
iedere consument, beïnvloed door datgene wat er aangeboden wordt.
Gelikte PR en mooie reclame, liefst met introductiekortingen, loont de
moeite. Hierbij zijn vooral de mechanische en uiterlijke componenten
belangrijk. Verwerkt het lekker? Is het sterk? Blijft het mooi? En als er dan
een paar onderzoeken in slijtvastheid en levensduur op universiteiten de
kwaliteit bevestigen, zijn we helemaal gelukkig met onze keuze.
Wat het materiaal biochemisch in het lichaam doet, heeft niet onze prioriteit.
Ook niet die van de overheid, trouwens. We mogen al zeker 15 jaar
geen amalgaam meer in het riool stoppen, maar wel in de kiezen van onze
patiënten.
Het beginsel “primum non nocere” (ten eerste niet schaden) is in ons vak
iets waar we voortdurend rekening mee dienen te houden. We moeten
voortdurend de keuze maken tussen “klein schaden om verder grotere
schade te voorkomen” of afwachten, bv bij een beginnende cariëslaesie.
Toch is het van belang om een aantal normen in het oog te houden. Het
gebruik van articaïne dient ook hieraan getoetst te worden. Deze normen
worden in de Journal of the American College of Dentists in 2006 uitgebreid
beschreven door Bruce Peltier en James Dower17.
Zij noemen o.a. de principes van:
1. Non-maleficence: kan articaïne 4% een patiënt schade toebrengen?
Antwoord: ja. Er is meer risico op schade dan bij een vergelijkbaar werkend
anaestheticum als lidocaine 2%, beide met epinephrine. Er wordt
standaard bij een behandeling een halve carpule geïnjecteerd; dit betekent
bijna 2x zoveel articaïne (68 mg per carpule) als lidocaine (36 mg
per carpule)18.
2. Beneficence: werkt articaïne beter of is het veiliger dan een vergelijkbaar
anaestheticum? Antwoord: nee, er is geen significant verschil in
werking bij gelijke dosis. Beide werken 1,5 tot 2 uur (pulpaal) Dit is
voor de meeste tandheelkundige behandelingen voldoende. En als je
bij moet spuiten is het fijn om te weten dat je met lidocaine maar de
helft aan werkzame stof hoeft te geven, vergeleken met articaine. De
opgegeven inwerktijd van 2 tot 4 minuten bij articaïne versus 3 tot 5
minuten bij lidocaine weegt daar mijn inziens niet tegen op.
3. Veracity: vertellen we de waarheid. Dat doen we, maar we moeten ons
wel voldoende informeren over wat we inspuiten. Jezelf informeren
over 3 tot 5 soorten lokaal anesthetica is haalbaar.
4. Patient autonomy: de vraag om informed consent. Zie Tijdschrift Ned
Ver Bio-energ Tandh, jrg.14, nr.2-2010. Welk risico is aanwezig? De patient
moet natuurlijk op de hoogte worden gesteld van reële risico’s. Nu
we weten, dat articaïne 8x tot 20x zoveel kans op neurologische schade
geeft als lidocaine10,16 moeten we de patiënt de keuze aanbieden. Ook
al zou dat risico van articaine maar 2% zijn. Dit percentage geldt alleen
voor de directe neurologische schade, die tot nu toe gemeten is in kaakchirurgische
centra.
13
Gezien de toenemende mate van (lever)problematiek kunnen de (latere)
bijwerkingen een veel groter percentage zijn, zoals ook uit de praktijk van
de bio-energetische tandheelkunde blijkt, waar in de algemene praktijk
één op de vijf patiënten articaïne niet verdraagt.
Ook noem ik de “Central Values” van Ozar en Sokol19, die de volgorde
van belangrijkheid aangeven waarop ons handelen in de tandartspraktijk
gebaseerd dient te zijn:
1. De algemene gezondheid van de patiënt.
2. De mondgezondheid van de patiënt.
3. De autonomie van de patiënt.
4. Het behandelprotocol of geprefereerde werkwijze van de tandarts.
5. Esthetische waarden.
6. Efficiëntie.
En dan nog iets anders:
Om de epinephrine (adrenaline) buiten de koelkast houdbaar te maken,
heeft de fabrikant sulfiet toegevoegd, dat zit in zowel articaïne als lidocaine.
Sulfiet kan allergieën uitlokken20. Septanest N en SP bevatten 0,9 mg
natriummetabisulfiet en Lignospan bevat 2,16 mg kaliummetabisulfiet per
carpule volgens fabrikant Septodont. Natriummetabisulfiet E223 is toxischer
dan kaliummetabisulfiet E224 (NFPA 704 classificatie 2 vs 1) en valt bij
verhitting sneller uiteen.
Aangezien we in de praktijk veel vaker allergische en overgevoeligheidsreacties
zien t.g.v. articaïne dan t.g.v. lidocaine, kan hier sprake zijn van
versterking door kruisovergevoeligheid. Articaïne (d.m.v. de tiopheenring)
en sulfiet grijpen beide o.a. aan op de acetylcholinerge receptoren en kunnen
daarmee een allergische reactie uitlokken21. Bovendien kan natrium
gemakkelijker de cel binnendringen dan kalium, gelet op de werking van
de natrium-kaliumpomp, waarbij natrium zonder energie te kosten, de cel
binnengaat en kalium hiervoor extra energie nodig heeft.
De beweringen uit het verleden, dat articaïne veiliger en beter zou zijn dan
lidocaine, zijn achterhaald.
Is er nog iets wat ons tegenhoudt om weer over te gaan op het veel veiliger
lidocaine?
Ik kan niets bedenken. Waarom zou je iets gebruiken dat toxischer is en
dezelfde werkzaamheid heeft?
Bronnen
1. Muschaweck R, Rippel R,: Ein neues Lokalanästhetikum (Carticain) aus
der Thiophenreihe:,Prakt. Anaest. 1974: 135-146
2. Malamed S.F., Gagnon S., Leblanc D., Efficacy of articaine : a new amide
local anesthetic. J Am Dent Assoc 2000; 131: 635-642
3. Malamed S F, Handbook of local anesthesia. 6th ed. St Louis: Mosby, 2007
14
4. Frenkel G. Local anaesthesia in dentistry today. 1990. Hoechst AG 14-15
5. Rosenman KD, Guss PS. Prevalence of congenital deficiency in serum
cholinesterase, Arch Environ Health. 1997 Jan-Feb;52(1):42-4
6. Jensen FS, Skovgaard LT, Viby-Mogensen, Identification of human plasma
cholinesterase variants in 6688 individuals using biochemical analysis,
Acta Anaesth Scand 1995:39:157-162
7. Hoch DB, Dugdale DC, Zieve D, Serum cholinesterasetest NCBI PubMed
2009
8. Leuschner J, Leblanc D, Studies on the Toxicological Profile of the Local
Anaesthetic Articaine. Aulendorf (Germany) Arzneim.-Forsch. Drug
Res.49 (1), 2 126-132 (1999)
9. Mori F, Tanji K, Wakabayashi K, Thiophene causes widespread neuronal
degeneration in rats. Neuropathology 2000
10. Koek GH, De behandeling van non-alcoholic fatty liver disease. Ned
Tijdschr Geneesk. 2011;155(18):A3181
11. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M,
Landt CL, Harrison SA. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease
and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population
utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study.
Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):124-31. Epub 2010 Sep 19.
12. Yapp KE, Hopcraft MS, Parashos P, Articaine: a review of the literature.
Br Dent J 2011 April
13. Hillerup S, Jensen RH, Nerve injury caused by mandibular block analgesia.
Int J Oral Maxillofacial Surg 2005
14 Hillerup S, Jensen RH, Ersboll BK, Trigeminal nerve injury associated with
injection of local anesthetics: Needle lesion or neurotoxicity? J Am Dent
Ass 2011 May
15. Hillerup S, Bakke M, Overgaard Larsen J, Eckhart Thomsen C, Gerds TA,
Concentration-dependant neurotoxicity of Articaine: an electrophysiological
and stereological study of the rat sciatic nerve. Anesth Analg.
2011 Jun;112(6):1330-8. Epub 2011 Apr 5.
16. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and
Research. Septodont application for approval of Septocaine (articaine)
local anesthetic. NDA 20–971. Safety summary: paresthesia section
8.5.3.5, 256–9. Beltsville, Md.: U.S. Food and Drug Administration Center
for Drug Evaluation and Research; 1998.
17. Peltier B, Dower JS, The ethics of adopting a new drug: articaïne as an
example. J Am Coll Dent 2006; 73(3):11-20
18. Malamed SF, Pain Control in Dental Care, Am Dent Ass, Septodont 2008
19. Ozar D, Sokol D, Dental ethics at chairside. St Louis Mosby-Yearbook
1994
20. Bekker MK, Rustemeyer T, Sulfietintolerantie, een overzicht van pathogenese,
diagnose en behandeling. Ned Tijdschr Allergie 2009;9:121-7
21. Dower, JS, Articaine vs lidocaine, Can Dent Assoc Journal vol.35, no4
april 2007
Met dank aan D.J. van Vlaardingen van de Bosscherstichting S.L.A
